Prefácio

Este documento foi elaborado pela Fundação ALPE e baseia-se no conhecimento científico e médico actual sobre a acondroplasia a diversos níveis. Também inclui a visão da ALPE baseada numa aproximação holística para a acondroplasia. A revisão médica e científica deste documento foi feita pelo Dr. Morrys Kaisermann e pela Dra. Karen Heath, a quem agradecemos a prestável colaboração. O documento será actualizado à medida que novas informações estejam disponíveis.

Última actualização: 20 Agosto 2018

 

O QUE É A ACONDROPLASIA?

Introdução

Na revisão de 2015 da lista de alterações genéticas do esqueleto, foram identificadas 436 displasias esqueléticas diferentes    (Bonafé L et al., 2015) e este número continua a crescer. A acondroplasia faz parte do grupo das displasias ósseas ou esqueléticas e afeta a placa de crescimento ósseo (Bouali H e Latrech H, 2015).

A acondroplasia é considerada uma doença rara. As doenças raras são aquelas que afetam menos de 1 em 2000 da população em geral. Existem mais de 7000 doenças raras identificadas até ao momento e acredita-se que afectem 30 milhões de cidadãos da União Europeia. No geral, oitenta por cento de todas as doenças raras têm origem genética e são frequentemente crónicas e fatais (EURORDIS, 2016).

A acondroplasia é uma doença autossómica dominante com penetrância essencialmente completa (Bouali H e Latrech H., 2015) (Veja a próxima secção para mais informações).  A acondroplasia ocorre com uma frequência semelhante em ambos os sexos e em todos os grupos étnicos (Horton W et al., 2007), afetando aproximadamente 250.000 pessoas em todo o mundo (Narayana J e Horton W., 2013). A prevalência global é de aproximadamente 1 em 25.000 nados-vivos (Orphanet, 2017).

O termo acondroplasia foi usado pela primeira vez por Jules Parrot em 1878, e em 1900, Pierre Marie descreveu as principais características em crianças e adultos (Baujat G et al.,2008). Embora a causa da anomalia genética na origem da acondroplasia tenha sido identificada apenas em 1994, encontraram-se evidências arqueológicas desta alteração no antigo Egito (2500 AC) e nas populações da América antiga (300 A.C.)  (Rodríguez C et al, 2012). A descoberta de esqueletos de indivíduos aparentemente condrodistróficos entre 7000 e 3000 A.C. na Inglaterra e nos Estados Unidos revela que esta anomalia genética remonta pelo menos ao período neolítico (Ortega A e Hernandez J, 2008).

A causa básica da acondroplasia é uma alteração na ossificação endocondral. O osso nunca é formado como um tecido primário: ele substitui sempre um tecido de suporte preexistente, a cartilagem, e o processo pelo qual o osso é formado é chamado osteogénese ou ossificação. O crescimento longitudinal resulta em aumento da altura e isso ocorre por ossificação endocondral. Durante este processo, a nova cartilagem é formada num lado da placa epifisária, um centro de crescimento específico, e é gradualmente substituída por osso. Os condrócitos, localizados na placa de crescimento, são as células-chave no crescimento do osso longo. Eles diferenciam-se através de estádios proliferativos, pré-hipertróficos e hipertróficos à medida que o osso cresce (Figura 1, Alman B, 2015).

 

 

 

Figura 1.A diferenciação de condrócitos na placa epifisária, que resulta em crescimento dos ossos longos (Alman B, 2015).

 

Características clínicas da acondroplasia

 As características clínicas e radiológicas da acondroplasia podem ser facilmente identificadas: baixa estatura desproporcional com encurtamento rizomélico (parte superior) dos braços e pernas, cifose toracolombar (idade precoce, antes de andar) e hiperlordose lombossacra (quando a criança começa a andar) (Bouali H e Latrech H., 2015), cabeça grande (macrocefalia), testa prominente, ponte nasal deprimida, hipoplasia maxilar, disfunção do sistema respiratório superior e estenose do foramen magno (Shirley ED e Ain MC, 2009). As mãos e os dedos são curtos e com aparência de tridente no início da vida, devido à incapacidade de opor totalmente o terceiro e o quarto dedo (Baujat G et al., 2008), (Harris H, 2012).

As crianças com acondroplasia apresentam comummente atraso no desenvolvimento motor, nomeadamente na aquisição de marcha, devido à hipotonia muscular e à laxidão ligamentar (Unger S et al., 2017).

  

Primeira infância (Nascimento até aos 2 anos)

Ao nascer, as crianças com acondroplasia têm frequentemente uma altura normal (o comprimento médio de nascimento é de 47,7 cm e 47,2 cm para rapazes e raparigas, respectivamente) e apresentam macrocefalia e protuberância frontal. A macrocefalia pode ser secundária à ventriculomegalia e à hidrocefalia externa benigna (Del Pino M et al., 2011) (Zahl S et al., 2011). Existe um pequeno risco de hidrocefalia ventricular causada pelo aumento da pressão venosa intracraniana.

Devido ao encurtamento dos segmentos do membro proximal, as crianças com acondroplasia geralmente apresentam dobras de pele redundantes (Baujat G et al., 2008).

A compressão da medula espinhal ao nível do foramen magno (a abertura no osso da base do crânio, o osso occipital) pode ser encontrada na infância e na primeira infância causando apneia central, atraso no desenvolvimento e sinais neurológicos como clónus, espasticidade muscular ou bexiga neurogénica (a incapacidade do esfíncter urinário de aumentar ou diminuir adequadamente a sua pressão em resposta ao aumento da pressão da bexiga que geralmente indicam uma lesão na parte média ou superior da espinal medula ou no cérebro) (Ireland P et al., 2014; Dorsher P e McIntosh P, 2012). A compressão medular cervical também foi associada a casos de morte súbita durante o primeiro ano de vida. Estudos baseados na população sugerem que esse aumento do risco de morte pode atingir 7,5% (Pauli R, 2012).

As crianças com acondroplasia geralmente desenvolvem cifose toracolombar nos primeiros meses de vida (Misra S e Morgan W, 2003), que é uma protuberância na coluna vertebral que ocorre devido à hipotonia muscular geral e macrocefalia (Ireland P et al., 2014). Ainda assim, na maioria das crianças, esta deformação irá corrigir-se espontaneamente à medida que os grupos musculares da coluna vertebral ficam mais resistentes e a força aumenta.

Como mencionado acima, a área da face média e as suas estruturas internas estão subdesenvolvidas. As vias aéreas superiores são estreitas, o que pode causar apneia obstrutiva do sono. Isso pode ser exacerbado por amígdalas e adenóides aumentadas. A caixa torácica pode ser estreita e apertada, reduzindo a capacidade pulmonar, o que também pode resultar também em problemas respiratórios (Ottonello G et al.,2007).

 

Infância (3 a 12 anos)

As características craniofaciais em crianças com acondroplasia incluem estenose das vias aéreas superiores; posição recuada do queixo (micrognatia); aumento da altura facial inferior que ocorre devido ao aumento do ângulo mandibular e que, por sua vez, existe devido a ossificação parcial precoce dos ossos cranianos (Zaffanello M et al., 2017). Esses recursos também pode levar à má-oclusão dentária e língua protusa. A hipoplasia do terço médio da face em combinação com a hipertrofia das adenóides e amígdalas pode levar a apneia obstrutiva do sono (Krakow D e Rimoin D, 2010). A aglomeração dentária é típica devido à maxila e osso mandibular mais pequenos (Al-Saleem A e Al-Jobair A, ​​2010).

A otite média recorrente é comum, e está muitas vezes associada à perda auditiva condutiva e hipertrofia adenotonsilar (Wrigth M e Irving M, 2011).

Como já vimos, os marcos de desenvolvimento motor e da fala são muitas vezes atrasados. Quando as crianças começam a andar, a cifose toracolombar geralmente muda para lordose lombar (Wright M e Irving M, 2011). A maioria dos bebés apresentam hipotonia muscular generalizada, geralmente moderada, o que parece ser a causa do atraso no desenvolvimento das habilidades motoras. Quando não é tratada, esta fraqueza muscular, juntamente com a cabeça e o peso excessivos, tende a originar uma hiperflexão da coluna vertebral, favorecendo a compressão da primeira e segunda vértebras lombares (Barreal C, 2008). Quando não é tratada, pode desenvolver-se uma cifose toracolombar permanente ou progressiva. Também pode ocorrer curvatura tibial, genum varum, e estenose espinal lombar sintomática (Wright M e Irving M, 2011).

As crianças com acondroplasia podem apresentar articulações hiper-extensíveis e joelho varo (ou pernas arqueadas) (Krakow D e Rimoin D, 2010). Aproximadamente 10% das crianças apresentam curvatura tibial marcada aos cinco anos e mais de 40% dos adultos podem apresentar curvatura tibial.  A curvatura tibial tem sido associada a dor recorrente nas pernas e desconforto (Hunter AG et al., 1998).

A limitação da extensão do cotovelo é comum devido a uma deformidade convexa posterior do úmero distal. Em pacientes com luxação associada da cabeça radial, a perda da extensão é mais grave (Haga N, 2004).

Crianças e adultos com acondroplasia exibem uniformemente contracturas de flexão da zona do quadril que tem o pressuposto teórico de contribuir para a reconhecida lordose lombossacra e pode ser um fator que contribui para a fadiga muscular e dor nas costas relatada pelos indivíduos com acondroplasia. A hipermobilidade é tipicamente observada nos joelhos e nos dedos de crianças com acondroplasia (Ireland P et al., 2014).

A obesidade torna-se também um problema comum, porque as crianças com acondroplasia geralmente têm actividades física mais restrita e apresentam-se com um maior índice de massa corporal (IMC). Além disso, em crianças de estatura média, ocorrem padrões distintos de IMC durante o crescimento e que podem prever eventos sentinela da puberdade e o risco de obesidade adulta, mas desconhece-se a relevância destes padrões para a população de acondroplasia (Hoover-Fong J et al., 2008). Mais informações e as curvas do IMC para a acondroplasia podem ser encontradas na secção "Acompanhamento da acondroplasia".

 

Adolescência e idade adulta

A altura média na idade adulta é de 131 ± 5,6 cm (homens) e 124 ± 5,9 cm (mulheres).

A estenose espinal da lombar inferior com déficits neurológicos associados, como parestesias dos membros inferiores, claudicação, clónus e disfunção vesical ou intestinal tornam-se mais comuns na idade adulta (Krakow D e Rimoin D, 2010).

Existe um aumento na prevalência de doenças cardiovasculares na acondroplasia em comparação com a população em geral. Foi relatado aumento da mortalidade em adultos com acondroplasia, com um agravamento dez vezes maior da mortalidade relacionada com a doença cardíaca entre os 25 e os 35 anos. A esperança de vida média parece diminuir cerca de dez anos em comparação com a população em geral (Pauli R, 2012).

Quanto à fertilidade nas mulheres, alguns problemas ginecológicos foram associados à acondroplasia, como infertilidade, menorragia, dismenorreia, massas uterinas benignas e menopausa precoce. Problemas associados com a gravidez e parto descritos na literatura, incluem pré-eclampsia, polihidrâmios, comprometime nto respiratório, pélvis pequena e contraída, necessitando de cesariana, prematuridade, perda fetal, etc. A anestesia geral é preferida à anestesia local por causa das anomalias da coluna vertebral. Há aumento da mortalidade neonatal devido a hidrocefalia e anormalidade da caixa torácica. Uma mulher grávida com acondroplasia é considerada um paciente de alto risco em termos de anestesia e resultado obstétrico, por isso é importante fazer aconselhamento e diagnóstico pré-natal (Ghumman S et al., 2005)(Orphanet 2017).

 

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QUAL A CAUSA DA ACONDROPLASIA?

A acondroplasia é uma alteração genética autossómica dominante devido a um defeito na maturação da placa epifisária da cartilagem de ossos longos. Está ligado a uma mutação sem sentido (missense) no domínio transmembranar do gene receptor do fator de crescimento de fibroblasto 3 (FGFR3), o que resulta na substituição do aminoácido glicina pela arginina, na posição 380 (p.Gly380Arg ou p.G380R), em 98% dos casos (Figura 2).  O FGFR3 é um receptor de tirosina quinase que desempenha um papel importante no desenvolvimento dos ossos longos (He L et al., 2010).

 

 

 

 

Figura 2. Estrutura da proteína FGFR3 que indica as principais mutações nas displasias esqueléticas. ACH = acondroplasia. HYP = hipocondroplasia, TD = displasia tanatofórica. SADDAN=acondroplasia grave com atraso do desenvolvimento e acantose nigricans. Ig = circuito de imunoglobulina. TKp/d = domínios de tirosina quinase proximal e distal. TM = transmembranar. Créditos: Horton W et al., 2007

O FGFR3 é expresso principalmente em condrócitos proliferantes nas placas epifisárias que produzem o crescimento de ossos longos e atua como um regulador negativo do crescimento ósseo endocondral, reduzindo a velocidade de crescimento ósseo em indivíduos com acondroplasia (Lee YC et al., 2017). O FGFR3 transmite sinais para a maquinaria celular que regula a proliferação, maturação e sobrevivência dos condrócitos, as células responsáveis pelo crescimento ósseo, que se encontram nas placas de crescimento de ossos em crescimento.

 

A sinalização envolve predominante uma cascata sinalização de enzimas tirosina quinase, referidas colectivamente como a proteína quinase activada por mitogénio (MAPK) (Figura 3).  A mutação na acondroplasia aumenta a sinalização MAPK (Narayana J e Horton W, 2013).

 

 

Figura 3. Via de sinalização FGFR3  nos condrócitos. Créditos: Tratando acondroplasia, 2012

 

Em 80% dos casos, a acondroplasia ocorre por uma mutação espontânea numa das células reprodutivas de pais de altura média, também conhecida como mutação nova ou "de novo" (Faruki T et al., 2014). As mutações de novo podem ser associadas com a idade avançada do pai (35 anos ou mais) devido a erros durante a espermatogénese (Natacci F et al., 2008).  Para casais de estatura média que têm uma criança com acondroplasia, o risco de recorrência é muito pequeno (<1%), mas não negligenciável. Isto é devido ao risco de mosaicismo gonadal que corresponde a situações em que a mutação está presente apenas no oócito ou espermatózoide (Wright M e Irving M, 2011).

Uma pessoa com acondroplasia que planeia ter filhos com um parceiro que não possui acondroplasia, tem 50% de hipótese de ter uma criança com acondroplasia (Figura 4). Quando ambos os pais têm acondroplasia, as hipóteses de ter uma criança com estatura média é de 25%, 50% de ter uma criança com acondroplasia e 25% de ter uma criança que herda a mutação do gene de ambos os pais (chamada acondroplasia grave homozigótica (SADDAN), uma condição muito grave que é incompatível com a vida (Pauli R, 2012).

 

 

Figura 4. Padrão de  transmissão genética autossómica dominante. Créditos: Genetics Home reference, 2012

 

Bibliografia

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COMO É DIAGNOSTICADA A ACONDROPLASIA?

As características da acondroplasia são demasiado distintivas para que possam ser facilmente identificadas tanto clinicamente quanto radiologicamente (Baujat G et al., 2008). Mesmo assim, confirmar o diagnóstico de acondroplasia por testes de genética molecular é essencial para a distinguir de outras displasias esqueléticas, para planear opções terapêuticas e para oferecer aconselhamento genético. Um teste genético molecular permite o diagnóstico pré-natal de acondroplasia em famílias de alto risco em cerca de 11-13 semanas de gestação (Nahar R et al., 2009)

 

Diagnóstico pré-natal (in utero)

Uma ecografia pré-natal realizada durante o segundo trimestre ou no terceiro trimestre pode desencadear a suspeita de presença de acondroplasia, porque a desproporção do crescimento dos membros torna-se mais evidente (Chitty L et al., 2011). Outras características pré-natais incluem metáfises largas,estreitamento da distância interpedicular das vértebras lombares inferiores, pélvis anormal com pequenas asas ilíacas quadradas e área sacra estreita. Podem ser observadas outras características, como ponte nasal deprimida protuberância frontal com tamanho normal da circunferência abdominal e da cabeça. Mesmo assim, o diagnóstico incorrecto é comum pelo uso de ecografia 2D. Vários relatos da série de casos especularam que a taxa de diagnóstico precisa varia entre 30% a 70%  (Yang PY et al., 2012). A tomografia computadorizada helicoidal tridimensional (digitalização 3D de HCT) após 30 semanas de gestação pode mostrar estas características específicas da acondroplasia (Baujat G et al., 2008). No entanto, este tipo de avaliação imagiológica não é realizada rotineiramente (PY Yang et al., 2012).

A acondroplasia também pode ser diagnosticada durante a gravidez através de diagnóstico pré-natal não-invasivo através de recolha de  ADN fetal (cffDNA) que circula no sangue materno. A amostra de sangue materno é analisada por sequenciação genética de próxima geração (new generation sequencing), que fornece uma abordagem precisa e flexível para mutações de novo e mutações herdadas por via paterna (Chitty L et al., 2015). Os resultados positivos são então confirmados por um segundo exame invasivo, recolha de amostra das vilosidades coriónicas por amniocentese.

 

Diagnóstico pós-natal (após o nascimento)

O diagnóstico baseia-se na presença de características clínicas típicas, como protuberância frontal, ponte nasal deprimida, olhos profundos e dobras cutâneas. Este deve ser complementado por radiografias do crânio, coluna, pélvis, ossos longos e as mãos ajudarão a identificar o encurtamento rizomélico, falanges proximais em forma de bala e por diagnóstico molecular (Jagadeesh S et al., 2015). Atualmente, as displasias esqueléticas são rastreadas usando a sequenciação de próxima geração.  A exceção é no caso da acondroplasia onde existe um exame directo para a mutação comum p.Gly380Arg (causada por mutações C.1138G> A e c.1138G>C). Se estes forem negativos, mas a suspeita de acondroplasia baseada em motivos clínicos e radiográficos é alta, pode ser realizada uma análise de sequência completa do gene FGFR3 (Pauli R, 2012)

 

Diagnóstico diferencial

Atualmente são reconhecidas 436 displasias esqueléticas (Bonafé L et al., 2015), mas a maioria é extremamente rara, e praticamente todas têm características clínicas e radiográficas que prontamente as distinguem da acondroplasia. As doenças que podem ser confundidas com acondroplasia incluem as seguintes:

. Hipocondroplasia: essa distinção às vezes é a mais difícil de fazer. Na verdade, há uma sobreposição entre os fenótipos radiológicos e clínicos destas duas doenças.

. Displasia tanatofótica: Esta é uma forma letal que é detectada durante os estágios iniciais do segundo trimestre.

. Pseudoacondroplasia: uma displasia esquelética clinicamente e geneticamente distinta.  As pessoas com pseudoacondroplasia possuem características e proporções semelhantes do corpo, mas o tamanho da cabeça e as características faciais são normais.

. Outras displasias metafisárias.

(Pauli R, 2012).

 

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ACOMPANHAMENTO DA ACONDROPLASIA

O seguimento actual da acondroplasia consiste essencialmente na prevenção e tratamento de complicações, embora não haja consenso quanto ao tipo e frequência da vigilância devido à falta de estudos clínicos prospectivos controlados (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017). Dada a vasta gama de condições clínicas e problemas médicos que podem acompanhar esta displasia esquelética, idealmente os cuidados de saúde para acondroplasia devem ter um foco a longo prazo e ser organizados com acesso a especialistas relevantes nos campos da fisiologia respiratória, neurologia pediátrica, neurofisiologia, neurocirurgia, neuroradiologia e cirurgia ortopédica (Van Dijk JM et al., 2007). O cuidado antecipatório deve ser direcionado para identificar crianças com alto risco para ajudar a prevenir complicações graves (Trotter T e Hall J., 2005).

Ao avaliar o crescimento e o desenvolvimento de uma criança com acondroplasia, é importante que sejam utilizadas comparações apropriadas. Como destacado anteriormente, as crianças com acondroplasia podem ter marcos de desenvolvimento distintos e o seu progresso deve ser avaliado em conformidade (Wright M e Irving M, 2011).

A Fundação ALPE desenvolveu infografias com base no acompanhamento clínico da acondroplasia proposta por Trotter T e Hall J, 2005 e revisto pela nossa equipa médica, com a finalidade de facilitar o acesso a este protocolo. Vamos agora concentrar-nos na vigilância da saúde específica para a idade e na gestão de pacientes com acondroplasia.

 

Primeira infância

 

Crescimento 

As recomendações para acompanhamento incluem medidas de crescimento e circunferência de cabeça usando curvas de crescimento padronizadas para a acondroplasia. A circunferência frontal occipital (OFC) é fisiologicamente maior na acondroplasia e deve ser acompanhada regularmente (mensalmente durante o primeiro ano de vida), a fim de detectar qualquer aceleração incomum como possível sinal de hidrocefalia. A circunferência da cabeça (Figura 5 e 6), a altura (Figura 7 e 8) e as referências de peso para crianças com acondroplasia também podem contribuir para a avaliação do crescimento e a qualidade dos cuidados de saúde.

 

 

Figura 5. Circunferência de cabeça para curvas de idade para acondroplasia com 3º, 10º, 25º, 50º, 75º, 90º e 97º percentis para meninos de 0 a 6 anos (Del Pino M et al., 2011). Gráficos descarregáveis aqui

 

 

Figura 6. Circunferência de cabeça para curvas de idade para acondroplasia com 3º, 10º, 25º, 50º, 75º, 90º e 97ºpercentis para meninas de 0 a 6 anos. (Del Pino M et al., 2011). Gráficos descarregáveis aqui

 

Figura 7. Curvas de altura para meninos com acondroplasia em comparação com curvas padrão normais (Horton W et al., 1978)

 

 

Figura 8. Curvas de altura para meninas com acondroplasia em comparação com curvas padrão normais (Horton W et al., 1978)

 

Complicações neurológicas

A avaliação neurológica cuidadosa pode incluir estudos de imagem, tais como tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), potenciais evocados somatossensitivos (PESS) e polissonografia (PSN), também conhecida por estudo do sono (McKusick V e O'Neill M, 2016).

Os potenciais evocados somatossensitivos (PESS) são um método não invasivo importante que fornece informações sobre a função da via sensorial do sistema nervoso central, ajuda a localizar possíveis lesões e fornece um guia prognóstico (Fornarino S et al, 2016).

Nos casos de aumento rápido no tamanho da cabeça ou sintomas associados ao aumento da pressão craniana, como irritabilidade ou uma fontanela protuberante, a criança deve ser prontamente avaliada por um neurologista ou neurocirurgião pediátrico, pois a hidrocefalia pode estar a desenvolver-se, levando à necessidade de um shunt ventricular (Ireland P et al., 2014). Nos casos graves de estenose do foramen magno, recomenda-se a correcção cirúrgica (McKusick V e O'Neill M, 2016).

Por avaliação e intervenção apropriadas, o risco de morte infantil inesperada devido a mielopatia cervical superior, secundária ao foramen magno que é usualmente pequeno, pode ser minimizado (Trotter T e Hall J, 2005).

Para lactentes não diagnosticados no período de recém-nascido, a ecografia transfontanelar e a polissonografia devem ser marcadas no momento do diagnóstico (Trotter T e Hall J, 2005).

 

Complicações em otorrinolaringologia

As crianças com acondroplasia muitas vezes têm problemas respiratórios, especialmente durante o sono, devido às características craniofaciais que podem levar a ressonar e à síndrome de apneia obstrutiva do sono (SAOS). A estenose do foramen magno está presente em 28% dos pacientes com SAOS, sugerindo uma ligação entre a hidrocefalia e problemas de respiração durante o sono (Zaffanello M et al., 2017). A ressonância e PESS são as principais ferramentas para avaliar a necessidade de neurocirurgia e sobre mielopatia, respectivamente, enquanto o estudo do sono permite a identificação das crianças com SAOS e classificar a sua gravidade (Zaffanello M et al., 2017). O tratamento de apneia do sono obstrutiva pode incluir adenoamigdalectomia e/ou pressão positiva contínua nas vias respiratórias (Orphanet, 2017).

As infecções do ouvido e otite média serosa podem ser recorrentes e podem causar problemas auditivos. Normalmente, são necessários exames de audição periódicos. As avaliações audiométricas e timpanométricas devem ser concluídas aproximadamente aos 8-12 meses de idade e, em seguida, a cada 6-12 meses durante os anos pré-escolares (Cassidy S e Allanson J, 2011). Para resolver esta complicação,  pode ser aplicada terapia miofuncional orofacial (TMO).  A TMO é um recurso para corrigir perturbações na respiração, deglutição e mastigação, normalizar o espaço livre, ajudar a estabilizar a mordida e eliminar hábitos orais nocivos, como a pressão da língua e a sucção do polegar (AOMT, 2017).

 

Desenvolvimento motor

A maioria dos bebés apresenta hipotonia muscular generalizada, geralmente moderada, o que parece ser a causa do atraso no desenvolvimento motor. Como vimos acima, na secção "O que é acondroplasia - Infância" se não for tratada, a cifose toracolombar pode exigir tratamento ortopédico mais tarde (Barreal C, 2008). Para resolver a fraqueza muscular e a hipotonia, a terapia física deve ser iniciada o mais rápido possível, desde os primeiros meses de vida. É uma estratégia preventiva importante contra o atraso e as limitações motoras (Barreal C, 2008). Para mais informações sobre o desenvolvimento da habilidade motora na acondroplasia, veja a Figura 13 na seção "Impacto na vida e desafios comuns".

Não é recomendado nos bebés e crianças jovens sentarem-se de forma não apoiada, para minimizar o risco de desenvolvimento permanente de cifose toracolombar (Orphanet, 2017). A fisioterapia pode ser útil para que a criança melhore a postura e as habilidades motoras antes da caminhada livre ser alcançada (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017). A fisioterapia também melhora a psicomotricidade fina, contribuindo para a coordenação manual, estimulação da percepção táctil e melhoramento da força muscular das mãos. Também pode ser aplicada ao nível da coluna cervical para melhorar o fortalecimento muscular e o controlo da cabeça. Também pode contribuir para conseguir um melhor controlo do tronco antes que a criança possa manter a posição sentada e também permitir a correção da posição de pé e do andar (Barreal C, 2008).

A fisioterapia também permite o desenvolvimento de ações de poupança de energia para otimizar tarefas quotidianas (Richardson N, 2016). Dentro o trabalho escrito por González A et al., 2010 para a ALPE, os autores apresentam exercícios específicos para bebés e crianças com acondroplasia.

A terapia aquática ou hidroterapia permite a melhoria da mobilidade, especialmente em crianças cujas cabeças possuem uma circunferência maior (ver Figura 5 e 6) (Barreal C, 2005).

 

Alimentação

O peso ao nascer é comparável entre bebés com acondroplasia e bebés de termo de estatura média. A área reduzida do corpo para distribuir uma maior massa corporal significa que qualquer pequeno aumento de peso pode ter impacto na vida, como piora da apneia obstrutiva do sono ou contribuição para doença cardiovascular mais tarde na vida (Hoover-Fong J et al., 2008).

Tendo isto em mente, é importante ter bons hábitos nutricionais desde uma idade precoce. Garde L, 2008, elaborou um documento com informações sobre dicas de alimentação para crianças com acondroplasia com idade entre 0 e 24 meses de idade. Uma dieta equilibrada pode contribuir para uma melhor qualidade de vida na idade adulta, impedindo muitos problemas de saúde relacionados com maus hábitos alimentares.

A ALPE também desenvolveu uma série de infográficos para o controlo da saúde das crianças com acondroplasia. Este trabalho foi baseado em Trotter T e Hall J, 2005, o relatório clínico para Supervisão de Saúde para crianças com Acondroplasia que tem sido uma das principais orientações para os médicos e profissionais de saúde desde a sua publicação. A infografia pretende facilitar o acesso à informação de primeira linha e avaliações de aconselhamento.

 Infográfico de controlo de saúde ALPE - 1 mês a 1 ano de idade

 

Infância

A maioria das crianças com acondroplasia atinge todos os marcos de desenvolvimento normais e não possui comprometimento neurológico ou intelectual. O acesso a fisioterapia, terapia ocupacional e terapeutas da fala com experiência no trabalho com acondroplasia pode melhorar significativamente o tempo de autonomia (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017).

Também é relevante mencionar que é comum as crianças com acondroplasia transpirarem mais do que média das crianças e este fator não é indicativo de problemas médicos sérios (Trotter T e Hall J, 2005). As atividades físicas que podem levar a um risco de lesão na junção craniocervical devem ser evitadas (Orphanet, 2017).

 

Complicações em otorrinolaringologia

No caso de problemas de linguagem ou de fala, e com dificuldades de deglutição, a criança deve ser examinada por um especialista de otorrinolaringologia e/ou terapeuta da fala. Devem ser realizados exames regulares de ouvido e testes auditivos (Collins W e Choi S, 2007).

Devido à hipoplasia típica do terço médio da face e outras anomalias cranianas, é comum o aparecimento de sintomas respiratórios causados ​​pela obstrução das vias aéreas superiores, hipertrofia das adenóides e amigdalas e otite média, que pode ser acompanhada por perda de audição e aquisição tardia da fala (Collins W e Choi S, 2007). A otite média na acondroplasia ocorre muito provavelmente devido à orientação e ao tamanho da trompa de Eustáquio (tubo de ventilação que existe no ouvido médio), pelo comprometimento do fluxo de ar nasal e anormalidades ósseas temporais. Os ossículos do ouvido médio (martelo, bigorna e estribo, Figura 9) sofrem ossificação endocondral, que é limitada na acondroplasia (Jung J et al., 2013). Esses ossículos podem ser fundidos com as estruturas ósseas circundantes. Outras anomalias incluem a formação de trabéculas densas e grossas sem ilhas de cartilagem no osso endocondral e no osso periosteal. No ouvido interno, as anomalias associadas podem incluir uma cóclea deformada e partições intracocleares engrossadas (Bluestone C, 2013)

 

 

Figura 9. Anatomia do ouvido. Créditos: MedicineNet.inc, 2014

 

Devido à otite média recorrente, algumas crianças podem necessitar de um procedimento cirúrgico simples chamado miringotomia, que se refere à inserção de tubos de ventilação. Esse tipo de procedimento é realizado em crianças com acondroplasia a uma percentagem provavelmente maior do que na população pediátrica normal (Williams J et al., 2006).

A perda auditiva em acondroplasia é principalmente uma perda auditiva condutiva, mas a perda auditiva neurossensorial e perda de audição mista também são observáveis. A perda auditiva neurosensorial pode ser esperada na acondroplasia devido às sequelas de otite média frequente/persistente ou anormalidades cocleares. A taxa exata de perda de audição não foi avaliada, nem é a principal causa de perda auditiva em acondroplasia (Jung J et al., 2013). Nos casos de audição limitada, a criança precisará de reabilitação auditiva e a terapia da fala pode ser útil (Trotter T e Hall J, 2005).

A hipoplasia do terço médio da face, uma das características da acondroplasia, também se reflecte no desenvolvimento anormal da maxila e do palato, que é excepcionalmente alto e estreito, levando a má-oclusão dentária. Portanto, o tratamento ortodôntico pode ser necessário para garantir uma oclusão dentária normal (Al-Saleem A e Al-Jobair A, ​​2010). Estas anomalias na cavidade oral podem causar certos problemas alimentares, tais como dificuldades no controlo da deglutição, que exigem avaliação e tratamento (Ireland P et al., 2014).

Para ajudar a deglutição, pode ser aplicada terapia miofuncional orofacial (TMO) que também pode melhorar os resultados ortodônticos, cirúrgicos e dentários. Esta terapia também pode trazer benefícios quando surgem problemas de audição (AOMT, 2017). A ajuda no desenvolvimento de capacidades motoras orais, bem como o treino de linguagem com terapia da fala pode ser útil em algumas crianças com atraso no desenvolvimento da fala e da linguagem (Trotter T e Hall J, 2005). 

A abordagem holística da ALPE para a acondroplasia inclui terapia da fala e TMO como recursos importantes para crianças com acondroplasia.   

 

Ortopedia

Devido às várias anomalias esqueléticas presentes em crianças com acondroplasia, o acompanhamento ortopédico é essencial, sendo de evitar o uso de andarilhos, saltadores ou cangurus de transporte de bebés e crianças de pouca idade (Trotter T e Hall J, 2005). À medida que a criança começa a caminhar e a suportar peso, qualquer nível de cifose lombar deverá desaparecer. Ao nível da coluna vertebral, o seguimento deve incluir a avaliação da cifose toracolombar.

Deformidades angulares dos membros inferiores são um problema clínico comum. Conforme observado na Figura 10, o joelho varo (arqueamento das pernas) e o desalinhamento são comuns nos pacientes com acondroplasia por causa do perónio (osso externo, mais fino, da perna) crescem mais rápido do que as tíbias (osso mais grosso e interno da perna) (Kaissi AA et al., 2013).

 

 

Figura 10. Desenvolvimento de joelho varo na acondroplasia. Créditos Lee ST et al., 2007

 

O tratamento cirúrgico para realinhar os membros inferiores é geralmente indicado para casos que apresentam uma deformidade severa, esteticamente menos favorável ou clinicamente sintomática. O realinhamento cirúrgico geralmente pode ser conseguido por correção gradual usando dispositivos de fixação externos (Kaissi AA et al., 2013). A cirurgia eletiva de alongamento dos membros conduzida com o objetivo de aumentar a altura final será abordada na secção "Potenciais tratamentos para a acondroplasia".

 

Alimentação

As crianças com acondroplasia têm uma área corporal reduzida para distribuir uma massa corporal maior, daí que pequenos aumentos de peso podem potencialmente agravar as capacidades motoras, causar ou piorar a apneia obstrutiva do sono ou contribuir para doenças cardiovasculares mais tarde na vida (Hoover-Fong J et al., 2008). Como a obesidade também é um fator de risco adicional para deformidades ortopédicas (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017), é importante que o controlo do peso comece na infância (Hoover-Fong J et al., 2008). O aconselhamento nutricional deve ser implementado cedo para ajudar a reduzir os efeitos posteriores de excesso de peso na vida adulta (Ireland P et al., 2014). Uma medida simples e prática poderia ser a adoção de porções menores às refeições (Garde L, 2008).

O Índice de Massa Corporal Pediátrico (IMC) para as curvas de idade para crianças com acondroplasia (Figura 11 e 12) pode ser usado no tratamento clínico diário como uma ferramenta para identificar as crianças que estão na distribuição extrema da populacional relativamente à massa corporal, à qual se deverá seguir uma avaliação mais intensiva e intervenção nutricional e física (Hoover-Fong J et al., 2017).

 

 

Figura 11. A Comparação da altura média de rapazes entre os valores das curvas de (Horton W et al., 1978) e a nova altura para curvas de idade. Créditos: Hoover-Fong J et al., 2017

 

Figura 12. Comparação da altura média de raparigas entre os valores das curvas de 1978 (Horton W et al., 1978) e a nova altura para curvas de idade. Créditos: Hoover-Fong J et al., 2017

 

 Infográfico de controlo de saúde ALPE – 1 ano a 5 anos

 Infográfico de controlo de saúde ALPE– 5 anos a 13 anos

 

 

Idade adulta

Deve ser implementado acompanhamento adequado para jovens adultos com acondroplasia, quando ocorre a transição clínica entre a serviços pediátricos e de adultos (Wright M and Irving M, 2011).

Os adultos com acondroplasia tendem a apresentar hiperlaxidão nas articulações, mais frequentemente nos joelhos e ombros, e manifesta-se como hiperextensão progressiva dos joelhos e luxação crónica inferior do ombro (Malcolm T et al., 2015).

 

Complicações musculares e neurológicas

Os adultos com acondroplasia podem ter estenose medular lombar que se pode manifestar através de parestesias dos membros inferiores, claudicação, clónus e disfunção vesical ou intestinal. Deve haver acompanhamento regular cada três ou cinco anos em adultos para sinais de estenose medular realizado por um neurocirurgião especializado, a (Wright M e Irving M, 2011; Karol L, 2012).

A ressonância magnética e/ou tomografia axial computadorizada (TAC) da coluna vertebral são essenciais para avaliar o grau de compressão, e podem ser realizados exames neurofisiológicos de condução nervosa na medula. Os testes também devem incluir o funcionamento da bexiga através de exame urodinâmico (Karol L, 2012). É fundamental que os sinais de compressão medular sejam acompanhados imediatamente, uma vez que, sem cirurgia de descompressão apropriada, a estenose medular poderia progredir para paraplegia e outras complicações neurológicas, hipertensão e problemas ortopédicos, com significativa morbidade associada (Krakow D e Rimoin D, 2010).

Frequentemente, a compressão medular na coluna vertebral está localizada entre a primeira e a quarta vértebras lombares (L1-L4), mas também pode estar presente nas vértebras torácicas. A laminectomia é uma cirurgia de descompressão da coluna vertebral em que uma porção do osso vertebral é removida, o que alivia o problema em muitos casos (Carlisle ES et al., 2012).

 

Gravidez

A morfologia pélvica anormal e o comprimento cervical elevado são responsáveis ​​por gravidezes de alto risco em mulheres com acondroplasia. A avaliação prévia da ecografia pode indicar um comprimento cervical excepcionalmente longo, como consequência da anatomia anormal da pélvis. Existe uma necessidade de execução de cesariana por causa da distocia previsível, que é falta de correspondência entre o tamanho da cabeça fetal e o tamanho da pélvis materna, resultando em "falha no progresso" no trabalho de parto por razões mecânicas (Maharaj D, 2010).

As variações anatómicas e os consequentes efeitos nos sistemas de órgãos e nas vias respiratórias geram grandes desafios na anestesia em pacientes com acondroplasia. A este nível, a preparação cuidadosa e a comunicação do plano anestésico com a equipa cirúrgica são componentes essenciais do planeamento peri-operatório (Spiegel J e Hellman M, 2015).

 

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IMPACTO NA VIDA E DESAFIOS COMUNS

A acondroplasia pode afetar diretamente a limitação ou restrição de atividades, incluindo comunicação, autocuidados e mobilidade, no que se refere às barreiras arquitetónicas como o acesso a sanitários, serviços públicos, multibancos, transportes públicos (Ireland P et al., 2014; Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017). Essas barreiras variam de acordo com a idade.

 

Primeira infância

Nos primeiros meses após o diagnóstico numa criança recém-nascida ou de tenra idade, os pais geralmente sentem ansiedade extrema sobre o evoluir da condição a longo prazo para os filhos, além de preocupações com o risco de complicações imediatas (Wright M e Irving M, 2011). 

Na idade pré-escolar, os bebés têm um perfil específico na sequências de desenvolvimento físico, como na aquisição da motricidade, que difere do desenvolvimento típico, mas é relativamente consistente dentro do grupo (Figura 13, Trotter T e Hall J, 2005)(Ireland P et al., 2014). Apenas aproximadamente 50% dos bebés se sentam sozinhos aos 9 meses e pouco mais de 50% andarão sozinhos aos 18 meses (Figura 1, Trotter T e Hall J, 2005)(Wright M e Irving M, 2011).

 

Figure 13. Capacidades motoras ao longo do desenvolvimento infantil na acondroplasia. A escala mostra a porcentagem de crianças acondroplásticas que passam o item; o triângulo preto na parte superior da escala mostra a idade em que 90% das crianças normais passam o mesmo item. Imagem traduzida. Créditos: Trotter T e Hall J, 2005

 

Deve ser oferecido apoio psicológico aos pais das crianças afetadas para ajudar a aceitar a condição, a fim de promover o estabelecimento de vínculos afetivos adequados (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017). Os grupos de apoio e as organizações como a Fundação ALPE podem ser úteis para que pacientes e famílias compartilhem experiências e reforcem recursos individuais positivos. A ALPE contribuiu de forma significativa para o empoderamento social de famílias e crianças com acondroplasia, através de encontros familiares e construindo pontes nas redes sociais.

 

Infância

A criança e a família precisam de contato antecipado com uma equipa de intervenção precoce formada por profissionais com experiência especializada em como a deficiência afeta a vida quotidiana, a saúde e o desenvolvimento. O apoio e o acompanhamento devem ocorrer em vários domínios: médico, educacional, psicológico e social (OMS, 2011).

As contraturas nas articulações e a hipermobilidade são fatores que contribuem para as atraso na aquisição de capacidades motoras para o cuidado independente (Ireland P et al., 2014). Também o encurtamento dos membros superiores e a extensão limitada do cotovelo com a consequente extensão reduzida do braço é passível de restringir as crianças de chegar ao topo da cabeça para escovar os cabelos, ajustar as roupas para o vestir a parte superior do corpo e completar a higiene perianal ao tomar banho e fazer as necessidades, e pode explicar a necessidade de assistência. No domínio do autocuidado, as crianças devem ter acesso a serviços de fisioterapia ou terapia ocupacional antes da escola primária, a fim de maximizar a independência e desenvolvimento de estratégias de adaptação  e aquisição de mobilidade para maior distância. A fim de encontrar novas estratégias de aquisição de capacidades, os terapeutas também podem colaborar na modificação apropriada das instalações escolares, prestação de equipamentos ou análise de tarefas e resolução de problemas (Ireland P et al., 2011) (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017). No entanto, as crianças mostram um aumento significativo na função geral e na maioria dos domínios de habilidades funcionais individuais entre as idades de 3 e 5 anos (Ireland P et al., 2011).

Outra preocupação comum em crianças com acondroplasia é intolerância ao exercício ou fadiga induzida pelo exercício quando comparada com a população em geral. Isso pode influenciar uma série de áreas de participação, incluindo o desempenho de autocuidado e atividades de lazer. As crianças apresentam redução da força muscular em quase todos os grupos musculares, o que pode ser causado por uma diminuição da massa muscular, redução da coordenação neuromuscular e biomecânica alterada. No entanto,o exercício físico é altamente importante para o fortalecimento das várias cadeias musculares (Ireland P et al., 2011).

 

Escola

As crianças com acondroplasia estão geralmente incluídas no programa educativo tradicional. No entanto, a transição para uma nova escola é um momento de ansiedade para a criança, para os pais e para a equipa da escola. A orientação educacional para pais de crianças com acondroplasia deve ser oferecida para prevenir a superproteção, autonomia limitada e ansiedade excessiva (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017).

Os desafios das crianças na escola incluem mobilidade, autocuidado, educação e desempenho (Wright M e Irving M, 2011). Nesse caso, quando se entra na pré-escola ou no início da escola primária, é importante que tanto em casa como na escola, possam ser feitas algumas adaptações para serem ajustadas o mais cedo possível às necessidades da criança (Trotter T e Hall J, 2005).  A ALPE desenvolveu uma série de adaptações para crianças na escola pré-escolar e primária como Orientações para a escola primária, Adaptação da cadeira ou Manual acessível.

Um ponto muito importante é que, ao realizar adaptações gerais na escola, estas devem ser generalizadas e normalizadas, de modo a serem úteis e utilizáveis ​​por todas as crianças e não apenas pela criança com acondroplasia (APROSUBA, 2010)

Também é importante preparar a criança para questões e curiosidades das outras crianças. Certifique-se de que a criança pode explicar porque é baixa e possa pedir ajuda de forma adequada (Trotter T e Hall J, 2005). Nesse caso, a ALPE desenvolveu uma Carta para os professores da escola e uma Carta para pais dos colegas da escola.

 

Aspectos psicossociais e culturais

O fardo psicossocial da acondroplasia depende de vários fatores: pessoais, familiares, étnicos e culturais. Algumas famílias terão uma forte percepção da incapacidade dos seus filhos com acondroplasia, enquanto outras não perceberão a condição como um problema (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017).

Deve ser dada avaliação psicológica e prestado apoio às crianças (Orphanet, 2017). Mesmo em idades jovens, a maioria das crianças está ciente de que são mais baixas do que seus amigos da mesma idade. Alguns podem exigir um apoio psicológico mais contínuo à medida que estão a crescer (Yeo M e Sawyer S, 2005), e também pode ser importante para os adolescentes a enfrentar frustração e rebelião em direção à diversidade (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017).

Para que as crianças com acondroplasia se tornem jovens adultos adaptados à realidade, é importante que não sejam super-protegidas, mas que tenham espaço e liberdade para serem como as outras crianças. Além disso, os filhos com acondroplasia devem ser tratados de forma adequada à sua idade e da mesma forma que os seus pares (Yeo M e Sawyer S, 2005).

Não obstante, a autoestima da maioria das crianças com acondroplasia não é prejudicada, embora eles tendam a ter experiências desagradáveis ​​relacionadas à estatura baixa. Eles mostram uma maior capacidade de superar os desafios em comparação com as crianças de estatura média (Nishimura N and Hanaki K, 2014) assim como a capacidade de relacionamento social parece estar bem desenvolvida. No entanto, num estudo observacional de Ireland P et al., 2011, 25% das crianças ainda necessitaram de desenvolver a compreensão social (compreensão de indicações) e a expressão (forma como descrevem as suas necessidades e ideias básicas) aos 7 anos de idade.

A puberdade é outro momento de novos desafios na adaptação psicossocial para muitas crianças daí que nesta fase, o apoio de outras crianças e adultos jovens com acondroplasia pode ser particularmente útil neste momento (Wright M e Irving M, 2011).

Para os pais de crianças com acondroplasia as preocupações a longo prazo geralmente incluem questões sobre a altura final na idade adulta, perspectivas de emprego prováveis ​​e expectativa de vida (Wright M e Irving M, 2011). 

A atitude das crianças perante a sua relação com a deficiência também difere de acordo com os seus antecedentes culturais. A baixa estatura causada por acondroplasia é percebida de forma diferente nos países mediterrânicos como Itália e Espanha, em comparação com países como os EUA, Canadá, Reino Unido e Austrália. Enquanto na Itália e em Espanha as crianças com acondroplasia frequentemente optam por cirurgia de alongamento ósseo, nos outros países mencionados estas tendem a considerar a preservação da sua altura natural como um aspecto principal do desenvolvimento psicológico e construção de identidade (Cortinovis I et al., 2011).

 

Idade adulta

Um número significativo de adultos desenvolve grandes limitações físicas e dor, que tem impacto na sua qualidade de vida. É possível que o aparecimento de problemas médicos relacionados com a idade como estenose medular lombar e dores nas pernas possam ser agravadas por barreiras arquitetónicas que interferem com a baixa estatura, como subir escadas (Ireland P et al., 2011). Alguns adultos com acondroplasia podem necessitar de reabilitação ou fisioterapia personalizada (Swedish Information Centre for Rare Diseases, 2013).

A acondroplasia dá uma aparência física única e as pessoas afectadas podem enfrentar barreiras diferentes que podem desafiar sua qualidade de vida. Uma das restrições mais importantes na qualidade de vida é a desvalorização social e estigma em torno da baixa estatura, ainda presente na sociedade (Fernandéz S, 2009). No entanto, as pessoas com acondroplasia tentam viver vidas normais enquanto lidam com circunstâncias extraordinárias (Cortinovis I et al., 2011).

Os adultos com acondroplasia, como a maioria dos adultos de estatura média, concentram-se em construir carreiras, alcançar segurança financeira e desfrutar das suas casas, famílias e redes sociais de amizade. Num estudo realizado por Cortinovis I et al., 2011, os adultos relatam experiências caracterizadas por desafios elevados que também lhes permitem desenvolver uma criatividade positiva com envolvimento cognitivo, embora para muitos, a sua condição tenha impacto sobre oportunidades de emprego ou relações sociais no trabalho (Ireland P et al., 2011), o que dependerá de fatores socioculturais

 

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POTENCIAIS TRATAMENTOS PARA A ACONDROPLASIA

Actualmente não há cura ou tratamento farmacológico disponível para a acondroplasia. Os cuidados baseam-se na gestão de sintomas e redução das consequências com as complicações associadas (como visto acima) (Unger S, Bonafé L, Gouze L, 2017). No entanto, existem fármacos em desenvolvimento com o objetivo de melhorar o crescimento ósseo e diminuir a taxa de complicações observadas na acondroplasia  (Ireland P et al., 2014).

O principal objectivo no desenvolvimento de tratamentos para a acondroplasia tem sido reduzir com segurança os sinais negativos de FGFR3 de forma a estabilizarem em níveis perto do normal. As estratégias terapêuticas têm variado desde o bloqueio da ativação do receptor; inibir da atividade da cascata tirosina quinase ligada ao FGFR3; acelerar a degradação do receptor activo; ou ainda antagonizar sinais da cascata intracelular da tirosina quinase. Essas estratégias são baseadas na compreensão dos eventos moleculares relevantes que originam esta displasia esquelética (Narayana J e Horton W, 2013).

 

Medicamentos Investigacionais

BioMarin - Vosoritide / BMN-111


A estratégia para tratar a acondroplasia que está atualmente numa fase mais avançada de desenvolvimento é o Vosoritide, um análogo do peptídeo C-natriurético (CNP), desenvolvido pela BioMarin Pharmaceutical. Este CNP antagoniza os sinais de MAPK iniciados quando os ligandos se ligam ao FGFR3. O Vosoritide está a ser investigado num ensaio clínico de fase 3, que é um estudo em crianças com acondroplasia entre 5 e 14 anos de idade (Narayana J e Horton W, 2013). Em Junho de 2018, a BioMarin iniciou o BMN 111–206, um estudo de fase 2 com bebés e crianças pequenas, que avaliará o efeito do BMN 111 em aproximadamente 70 bebés e crianças de 0 a 5 anos (Comunicado de empresa da BioMarin).

Ascendis Pharma - TransCon CNP


Existe também uma abordagem de tratamento pela empresa Ascendis Pharma, através da sua inovadora tecnologia TransCon com o TransCon CNP para a acondroplasia. Essa tecnologia combina os benefícios de um pro-fármaco e uma tecnologia de libertação sustentada. Um pro-fármaco é uma forma mascarada de um fármaco ativo. Neste caso, o pro-fármaco é capaz de aumentar a eficiência do CNP, diminuir a toxicidade associada e reduzir a frequência de administração. Em Maio de 2018, a Ascendis anunciou o início da fase 1 do TransCon CNP. A fase 1 está a ser realizada na Austrália com voluntários saudáveis ​​e neste estudo serão testadas doses únicas crescentes de TransCon CNP para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética (Beyond Achondroplasia, 2018).

Therachon - TA-46


Este tratamento potencial em desenvolvimento para a acondroplasia é o TA-46 da Therachon, uma empresa de biotecnologia. O TA-46 é uma forma solúvel do FGFR3 humano (s FGFR3), que atua como armadilha para os FGFs, os fatores que se ligam ao FGFR3, impedindo assim a ativação do FGFR3 (Garcia S et al., 2013). Em Fevereiro de 2018, a empresa anunciou o início da fase 1, um estudo randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, projetado para avaliar a segurança, tolerabilidade e farmacocinética de doses únicas e múltiplas ascendentes de TA-46 em aproximadamente 70 homens saudáveis ​​e voluntários de ambos os sexos. Este estudo está a ser realizado na Holanda. (Comunicado de imprensa da Therachon)

Ribomic - RBM 007


Há também outra abordagem da empresa Ribomic, uma empresa de biotecnologia japonesa que trabalha com aptâmeros para terapias inovadoras. Na linha insvestigacional da Ribomic existem vários aptâmeros e entre eles está o RBM 007, sob investigação para 5 condições incluindo a acondroplasia. A empresa anunciou interesse em dar início à avaliação de Boas Práticas Laboratoriais Toxicológicas (Beyond Achondroplasia, 2016), mas ainda não foi avançada mais nenhum comunicado.

QED Therapeutics - Infigratinib / BGJ 398

A mais recente empresa a iniciar investigação num tratamento inovador para a acondroplasia é a QED Therapeutics, uma empresa de biotecnologia focada no desenvolvimento do Infigratinib (composto BGJ398), que é um inibidor seletivo de FGFR da tirosina cinase, administrado oralmente a pacientes com cancros induzidos pelo FGFR e cancros pediátricos. 
O infigratinib também demonstrou potencial nas displasias esqueléticas pediátricas, incluindo a acondroplasia. Nos primeiros trabalhos publicados no Journal of Clinical Investigation (Komlra-Ebri D et al., JCO 2016), os investigadores demonstraram que baixas doses de infogratinib corrigiam as alterações patológicas da acondroplasia em modelos de ratos com acondroplasia. A QED Therapeutics está atualmente a concluir um programa pré-clínico em acondroplasia, incluindo estudos adicionais de eficácia e um programa robusto de segurança. A aguardar resultados deste programa, a empresa pretende iniciar estudos clínicos com o Infigratinib em pacientes com acondroplasia em 2019. (Comunicado de imprensa da QED para ALPE)

Medicamentos com nova indicação

Universidade de Nagoya - Meclozine


Também está em estudo a meclozina (também conhecida pela meclizina), um medicamento de venda livre para o enjoo. Em estudos realizados por Matsushita M et al., 2015, a meclozina inibiu a sinalização elevada de FGFR3 em condrócitos, sugerindo potencial utilidade clínica deste fármaco para a melhoria da baixa estatura na acondroplasia. A 30 de Julho de 2018, a equipa de investigação liderada pelo Prof. Hiroshi Kitoh realizou um estudo de fase 1 com meclozina em 6 crianças com acondroplasia, no Hospital de Nagoya, no Japão. Este estudo intitulado "Segurança e farmacocinética do cloridrato de meclozina para crianças com acondroplasia" foi conduzido com o objetivo de avaliar a segurança, bem como a farmacocinética de 24 horas e o acumulação de 1 semana do fármaco após uma única doce de meclozina. A informação do estudo está publicada na página de ensaios clínicos da UMIN-CTR.

 

Alongamento ósseos

A osteogénese por distração óssea é uma técnica cirúrgica que consiste numa osteotomia (corte a direito no osso), seguida de uma distração (separação) gradual controlada das duas extremidades ósseas. Neste processo ocorre o estiramento mecânico (afastamento) das superfícies ósseas vascularizadas o que permite estimular o crescimento de novo osso entre as partes do osso que se afastam (Figura 14). Esta técnica envolve várias fases temporais para completar o processo (Lamm B et al., 2015).

Esta técnica foi utilizada com sucesso para aumentar o comprimento dos membros na acondroplasia (Krakow D e Rimoin D, 2010) (Chilbule S et al., 2016). O alongamento ósseo dos membros foi maioritariamente realizado em pré-adolescentes e adolescentes, quando o consentimento da criança é possível, mas a capacidade da criança se adaptar e mudar a imagem do corpo é limitada (Chilbule S et al., 2016) (Krakow D e Rimoin D, 2010).

 

 

Figura 14. Descrição da técnica de distração óssea. (A) Osso tibial e perónio a alongar. (B) Aplicação do fixador externo na extremidade proximal e distal. (C) Osteotomia (corte) tibial e fibular. (D) Fase de distracção. Observe a nova formação óssea na fase de consolidação entre a distância de distração (E) Fase de consolidação. Créditos: Makhdom A et al., 2014

 

O padrão de encurtamento rizomélico na acondroplasia presta-se favoravelmente ao alongamento ósseo dos membros para melhorar a proporcionalidade do corpo. Os pacientes geralmente possuem estruturas articulares normais, de modo que a altura obtida com o alongamento dos membros pode melhorar a função e a aparência. Além disso, devido ao aumento da laxidão dos ligamentos e articulações, o comprimento do músculo excede o comprimento do osso antes do alongamento, o que facilita o processo de alongamento (Donaldson J, Aftab S, Bradish C, 2015).

A técnica de Ilizarov usa a fixação externa para a distração óssea e tem sido a técnica cirúrgica mais utilizada para o alongamento dos membros durante muitos anos. Mais recentemente, foi desenvolvida uma cavilha intramedular ajustável, que aumenta de tamanho dentro do osso por impulso magnético, e que elimina a necessidade de fixadores externos, frequentemente associados a infecções de parafusos de fixação e outras complicações (Fragomen A e Rozbruch, 2007).

O alongamento bilateral dos membros inferiores, quando ambas as pernas estão sob intervenção cirúrgica ao mesmo tempo, tem sido comumente realizado em pacientes com acondroplasia, pois melhora a qualidade de vida (QV) em pacientes selecionados (Park KW et al., 2015). Aqui é possível ver um caso do Dr. Dror Paley, 2015, um cirurgião ortopédico altamente reconhecido pelo alongamento dos membros na acondroplasia.

No entanto, o alongamento ósseo é realizado durante um período de 2 anos, o que inclui período de cirurgia, recuperação e reabilitação (Krakow D e Rimoin D, 2010) e pode originar como já referido, algumas complicações como infecções locais, regeneração tardia do osso, consolidação tardia, não união no ponto regenerado, contração articular, deformidade articular, subluxação, dano da cartilagem articular, rigidez e comprometimento neurológico e vascular (Chilbule S et al., 2016).

 

Hormona do Crescimento Humano Recombinante

Hormona do crescimento humano recombinante (rhGH)  não está aprovada para tratar baixa estatura de acondroplasia. Alguns estudos sugeriram melhoria do crescimento em crianças com acondroplasia durante o tratamento de curto prazo com rhGH, mas não há dados disponíveis sobre os efeitos na altura do adulto ou alteração nas proporções corporais (Micolli M et al., 2016).

 

Bibliografia

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